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Este estudio describe un método altamente eficiente para la síntesis de benzoxazoles utilizando catecol, aldehído y acetato de amonio como materia prima, mediante una reacción de acoplamiento en etanol con ZrCl4 como catalizador. Se sintetizó con éxito una serie de benzoxazoles (59 tipos) mediante este método, con rendimientos de hasta el 97%. Otras ventajas de este enfoque incluyen la síntesis a gran escala y el uso de oxígeno como agente oxidante. Las condiciones de reacción suaves permiten la funcionalización posterior, lo que facilita la síntesis de diversos derivados con estructuras biológicamente relevantes, como β-lactamas y heterociclos de quinolina.
El desarrollo de nuevos métodos de síntesis orgánica que puedan superar las limitaciones en la obtención de compuestos de alto valor y aumentar su diversidad (para abrir nuevas áreas potenciales de aplicación) ha atraído mucha atención tanto en el ámbito académico como en la industria1,2. Además de la alta eficiencia de estos métodos, el respeto al medio ambiente de los enfoques que se están desarrollando también será una ventaja significativa3,4.
Los benzoxazoles son una clase de compuestos heterocíclicos que han atraído mucha atención debido a sus ricas actividades biológicas. Se ha informado que estos compuestos poseen actividades antimicrobianas, neuroprotectoras, anticancerígenas, antivirales, antibacterianas, antifúngicas y antiinflamatorias5,6,7,8,9,10,11. También se utilizan ampliamente en diversos campos industriales, incluidos los farmacéuticos, los sensores, la agroquímica, los ligandos (para la catálisis de metales de transición) y la ciencia de los materiales12,13,14,15,16,17. Debido a sus propiedades químicas únicas y su versatilidad, los benzoxazoles se han convertido en bloques de construcción importantes para la síntesis de muchas moléculas orgánicas complejas18,19,20. Curiosamente, algunos benzoxazoles son productos naturales importantes y moléculas farmacológicamente relevantes, como el nakijinol21, la boxazomicina A22, la calcimicina23, la tafamidis24, la cabotamicina25 y el neosalvianeno (Figura 1A)26.
(A) Ejemplos de productos naturales y compuestos bioactivos basados ​​en benzoxazol. (B) Algunas fuentes naturales de catecoles.
Los catecoles se utilizan ampliamente en muchos campos como la farmacéutica, la cosmética y la ciencia de los materiales27,28,29,30,31. También se ha demostrado que los catecoles poseen propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, lo que los convierte en candidatos potenciales como agentes terapéuticos32,33. Esta propiedad ha llevado a su uso en el desarrollo de cosméticos antienvejecimiento y productos para el cuidado de la piel34,35,36. Además, se ha demostrado que los catecoles son precursores eficaces para la síntesis orgánica (Figura 1B)37,38. Algunos de estos catecoles son muy abundantes en la naturaleza. Por lo tanto, su uso como materia prima o material de partida para la síntesis orgánica puede encarnar el principio de la química verde de "utilizar recursos renovables". Se han desarrollado varias rutas diferentes para preparar compuestos de benzoxazol funcionalizados7,39. La funcionalización oxidativa del enlace C(arilo)-OH de los catecoles es uno de los enfoques más interesantes y novedosos para la síntesis de benzoxazoles. Ejemplos de este enfoque en la síntesis de benzoxazoles son las reacciones de catecoles con aminas40,41,42,43,44, con aldehídos45,46,47, con alcoholes (o éteres)48, así como con cetonas, alquenos y alquinos (Figura 2A)49. En este estudio, se utilizó una reacción multicomponente (RMC) entre catecol, aldehído y acetato de amonio para la síntesis de benzoxazoles (Figura 2B). La reacción se llevó a cabo utilizando una cantidad catalítica de ZrCl4 en disolvente de etanol. Cabe señalar que el ZrCl4 puede considerarse un catalizador ácido de Lewis verde, es un compuesto menos tóxico [LD50 (ZrCl4, oral para ratas) = ​​1688 mg kg−1] y no se considera altamente tóxico50. Los catalizadores de circonio también se han utilizado con éxito como catalizadores para la síntesis de diversos compuestos orgánicos. Su bajo costo y alta estabilidad al agua y al oxígeno los convierten en catalizadores prometedores en la síntesis orgánica51.
Para encontrar las condiciones de reacción adecuadas, seleccionamos 3,5-di-terc-butilbenceno-1,2-diol 1a, 4-metoxibenzaldehído 2a y sal de amonio 3 como reacciones modelo y llevamos a cabo las reacciones en presencia de diferentes ácidos de Lewis (AL), diferentes disolventes y temperaturas para sintetizar benzoxazol 4a (Tabla 1). No se observó ningún producto en ausencia de catalizador (Tabla 1, entrada 1). Posteriormente, se probaron 5 mol % de diferentes ácidos de Lewis como ZrOCl2·8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 y MoO3 como catalizadores en disolvente EtOH y se encontró que ZrCl4 era el mejor (Tabla 1, entradas 2–8). Para mejorar la eficiencia, se probaron varios solventes, incluyendo dioxano, acetonitrilo, acetato de etilo, dicloroetano (DCE), tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) y dimetilsulfóxido (DMSO). Los rendimientos de todos los solventes probados fueron menores que los del etanol (Tabla 1, entradas 9–15). El uso de otras fuentes de nitrógeno (como NH4Cl, NH4CN y (NH4)2SO4) en lugar de acetato de amonio no mejoró el rendimiento de la reacción (Tabla 1, entradas 16–18). Estudios posteriores mostraron que las temperaturas por debajo y por encima de 60 °C no mejoraron el rendimiento de la reacción (Tabla 1, entradas 19 y 20). Cuando la carga de catalizador se cambió a 2 y 10 mol %, los rendimientos fueron 78 % y 92 %, respectivamente (Tabla 1, entradas 21 y 22). El rendimiento disminuyó cuando la reacción se llevó a cabo en atmósfera de nitrógeno, lo que indica que el oxígeno atmosférico puede desempeñar un papel clave en la reacción (Tabla 1, entrada 23). El aumento de la cantidad de acetato de amonio no mejoró los resultados de la reacción e incluso disminuyó el rendimiento (Tabla 1, entradas 24 y 25). Además, no se observó ninguna mejora en el rendimiento de la reacción al aumentar la cantidad de catecol (Tabla 1, entrada 26).
Después de determinar las condiciones óptimas de reacción, se estudió la versatilidad y aplicabilidad de la reacción (Figura 3). Dado que los alquinos y alquenos tienen grupos funcionales importantes en la síntesis orgánica y son fácilmente susceptibles a derivatización posterior, se sintetizaron varios derivados de benzoxazol con alquenos y alquinos (4b–4d, 4f–4g). Usando 1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-carbaldehído como sustrato aldehído (4e), el rendimiento alcanzó el 90%. Además, se sintetizaron benzoxazoles sustituidos con alquilo halo en altos rendimientos, que pueden usarse para ligación con otras moléculas y derivatización posterior (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobencil)oxi)benzaldehído y 4-(benciloxi)benzaldehído dieron los benzoxazoles correspondientes 4j y 4k en altos rendimientos, respectivamente. Utilizando este método, sintetizamos con éxito derivados de benzoxazol (4l y 4m) que contienen fragmentos de quinolona53,54,55. El benzoxazol 4n, que contiene dos grupos alquino, se sintetizó con un rendimiento del 84% a partir de benzaldehídos 2,4-sustituidos. El compuesto bicíclico 4o, que contiene un heterociclo de indol, se sintetizó con éxito en condiciones optimizadas. El compuesto 4p se sintetizó utilizando un sustrato de aldehído unido a un grupo benzonitrilo, que es un sustrato útil para la preparación de supramoléculas (4q-4r)56. Para destacar la aplicabilidad de este método, se demostró la preparación de moléculas de benzoxazol que contienen fragmentos de β-lactama (4q–4r) en condiciones optimizadas mediante la reacción de β-lactamas funcionalizadas con aldehído, catecol y acetato de amonio. Estos experimentos demuestran que el nuevo enfoque sintético desarrollado puede utilizarse para la funcionalización en etapas avanzadas de moléculas complejas.
Para demostrar aún más la versatilidad y tolerancia de este método a los grupos funcionales, estudiamos varios aldehídos aromáticos, incluyendo grupos dadores de electrones, grupos aceptores de electrones, compuestos heterocíclicos e hidrocarburos aromáticos policíclicos (Figura 4, 4s–4aag). Por ejemplo, el benzaldehído se convirtió en el producto deseado (4s) con un rendimiento aislado del 92%. Los aldehídos aromáticos con grupos dadores de electrones (incluyendo -Me, isopropilo, terc-butilo, hidroxilo y para-SMe) se convirtieron con éxito en los productos correspondientes con excelentes rendimientos (4t–4x). Los sustratos de aldehído con impedimento estérico pudieron generar productos de benzoxazol (4y–4aa, 4al) con rendimientos de buenos a excelentes. El uso de benzaldehídos meta-sustituidos (4ab, 4ai, 4am) permitió la preparación de productos de benzoxazol con altos rendimientos. Los aldehídos halogenados, como los que contienen grupos -F, -CF3, -Cl y Br, dieron lugar a los benzoxazoles correspondientes (4af, 4ag y 4ai-4an) con rendimientos satisfactorios. Los aldehídos con grupos electroatractores (por ejemplo, -CN y NO2) también reaccionaron bien y dieron los productos deseados (4ah y 4ao) con altos rendimientos.
Serie de reacciones utilizadas para la síntesis de los aldehídos a y b. a Condiciones de reacción: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) y ZrCl4 (5 mol%) se hicieron reaccionar en EtOH (3 mL) a 60 °C durante 6 h. b El rendimiento corresponde al producto aislado.
Los aldehídos aromáticos policíclicos, como el 1-naftaldehído, el antraceno-9-carboxaldehído y el fenantreno-9-carboxaldehído, generaron los productos deseados 4ap-4ar con altos rendimientos. Diversos aldehídos aromáticos heterocíclicos, como el pirrol, el indol, la piridina, el furano y el tiofeno, toleraron bien las condiciones de reacción y generaron los productos correspondientes (4as-4az) con altos rendimientos. El benzoxazol 4aag se obtuvo con un rendimiento del 52% utilizando el aldehído alifático correspondiente.
Región de reacción utilizando aldehídos comerciales a, b. a Condiciones de reacción: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) y ZrCl4 (5 mol %) reaccionaron en EtOH (5 mL) a 60 °C durante 4 h. b El rendimiento corresponde al producto aislado. c La reacción se llevó a cabo a 80 °C durante 6 h; d La reacción se llevó a cabo a 100 °C durante 24 h.
Para ilustrar aún más la versatilidad y aplicabilidad de este método, también probamos varios catecoles sustituidos. Los catecoles monosustituidos, como el 4-terc-butilbenceno-1,2-diol y el 3-metoxibenceno-1,2-diol, reaccionaron bien con este protocolo, obteniéndose los benzoxazoles 4aaa–4aac con rendimientos del 89%, 86% y 57%, respectivamente. Algunos benzoxazoles polisustituidos también se sintetizaron con éxito utilizando los catecoles polisustituidos correspondientes (4aad–4aaf). No se obtuvieron productos cuando se utilizaron catecoles sustituidos deficientes en electrones, como el 4-nitrobenceno-1,2-diol y el 3,4,5,6-tetrabromobenceno-1,2-diol (4aah–4aai).
La síntesis de benzoxazol en cantidades de gramos se realizó con éxito en condiciones optimizadas, y el compuesto 4f se sintetizó con un rendimiento aislado del 85 % (Figura 5).
Síntesis a escala de gramos de benzoxazol 4f. Condiciones de reacción: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) y ZrCl4 (5 mol%) se hicieron reaccionar en EtOH (25 mL) a 60 °C durante 4 h.
Con base en datos de la literatura, se ha propuesto un mecanismo de reacción razonable para la síntesis de benzoxazoles a partir de catecol, aldehído y acetato de amonio en presencia del catalizador ZrCl4 (Figura 6). El catecol puede quelar el zirconio coordinando dos grupos hidroxilo para formar el primer núcleo del ciclo catalítico (I)51. En este caso, la porción semiquinona (II) puede formarse mediante tautomerización enol-ceto en el complejo I58. El grupo carbonilo formado en el intermedio (II) aparentemente reacciona con acetato de amonio para formar la imina intermedia (III) 47. Otra posibilidad es que la imina (III^), formada por la reacción del aldehído con acetato de amonio, reaccione con el grupo carbonilo para formar la imina-fenol intermedia (IV) 59,60. Posteriormente, el intermedio (V) puede sufrir ciclación intramolecular40. Finalmente, el intermedio V se oxida con oxígeno atmosférico, produciendo el producto deseado 4 y liberando el complejo de zirconio para comenzar el siguiente ciclo61,62.
Todos los reactivos y disolventes se adquirieron de proveedores comerciales. Todos los productos conocidos se identificaron mediante comparación con los datos espectrales y los puntos de fusión de las muestras analizadas. Los espectros de RMN de 1H (400 MHz) y 13C (100 MHz) se registraron en un espectrómetro Brucker Avance DRX. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Büchi B-545 con capilar abierto. Todas las reacciones se monitorizaron mediante cromatografía de capa fina (TLC) utilizando placas de gel de sílice (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). El análisis elemental se realizó en un microanalizador PerkinElmer 240-B.
Una solución de catecol (1,0 mmol), aldehído (1,0 mmol), acetato de amonio (1,0 mmol) y ZrCl4 (5 mol %) en etanol (3,0 mL) se agitó sucesivamente en un tubo abierto en un baño de aceite a 60 °C en presencia de aire durante el tiempo requerido. El progreso de la reacción se monitorizó mediante cromatografía de capa fina (TLC). Una vez finalizada la reacción, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el etanol a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (3 x 5 mL). A continuación, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío. Finalmente, la mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna utilizando éter de petróleo/EtOAc como eluyente para obtener el benzoxazol 4 puro.
En resumen, hemos desarrollado un protocolo novedoso, suave y ecológico para la síntesis de benzoxazoles mediante la formación secuencial de enlaces CN y CO en presencia de un catalizador de circonio. Bajo las condiciones de reacción optimizadas, se sintetizaron 59 benzoxazoles diferentes. Las condiciones de reacción son compatibles con diversos grupos funcionales, y se sintetizaron con éxito varios núcleos bioactivos, lo que indica su alto potencial para una posterior funcionalización. Por lo tanto, hemos desarrollado una estrategia eficiente, simple y práctica para la producción a gran escala de diversos derivados de benzoxazol a partir de catecoles naturales en condiciones ecológicas, utilizando catalizadores de bajo costo.
Todos los datos obtenidos o analizados durante este estudio están incluidos en este artículo publicado y en sus archivos de información complementaria.
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